🔬 En una sola sesión nocturna, un microscopio en el norte de Kioto toma entre 5.000 y 6.000 imágenes de proteínas congeladas. En cada una aparecen unos cientos de partículas. Si se calculan 400 por imagen, son unos 2 millones de moléculas en una noche. Este otoño, los estudiantes de tercer año de la Universidad Kyoto Sangyo aprenden a convertir esas partículas en una forma tridimensional que pueden girar en sus propios portátiles.

El aparato es un microscopio crioelectrónico, o crio-EM, y uno solo puede costar millones de dólares.

El microscopio crioelectrónico Glacios 2 instalado en la Universidad Kyoto Sangyo

Fuente: Universidad Kyoto Sangyo

Primero congelar, después fotografiar

El microscopio electrónico distingue cosas demasiado pequeñas para la luz. Pero para los biólogos tenía un problema: durante mucho tiempo se pensó que solo servía para observar materia muerta. El haz de electrones destruye las muestras biológicas, y el interior del microscopio es un vacío donde el agua se evapora y las moléculas se desmoronan.

Tres ideas derribaron ese muro, y sus autores compartieron el Nobel de Química de 2017. A principios de los años ochenta, Jacques Dubochet logró enfriar el agua tan rápido que se solidifica como una especie de vidrio, sin formar cristales de hielo. Así las proteínas quedan atrapadas con su forma natural incluso en el vacío. Entre 1975 y 1986, Joachim Frank desarrolló un método de procesamiento que combina imágenes bidimensionales borrosas en una estructura tridimensional nítida. Y en 1990, Richard Henderson obtuvo con un microscopio electrónico una imagen tridimensional de una proteína con resolución atómica, la prueba de que el método funcionaba. Según el anuncio del Premio Nobel, la técnica alcanzó la resolución atómica que buscaban los investigadores en 2013.

No se puede sacar una foto nítida de una sola proteína: un haz lo bastante potente para lograrla la destruiría. Por eso se toman muchísimas imágenes tenues de copias idénticas congeladas en ángulos al azar, se ordenan por orientación y un ordenador las superpone hasta que emerge un modelo 3D claro. Es como reconstruir un rostro a partir de miles de fotogramas granulados de una cámara de seguridad.

Por qué los científicos dejaron de fabricar cristales

Antes de la crio-EM, la forma habitual de ver la estructura de una proteína era la cristalografía de rayos X, que se desarrolla desde los años cincuenta. El problema es que primero hay que convertir la proteína en un cristal, con las moléculas ordenadas como en un grano de sal. No hay receta para eso: los investigadores prueban miles de condiciones, una por una.

Dohyun Im, profesor asociado de la Universidad Kyoto Sangyo y responsable de la nueva asignatura, conoce bien ese calvario. Según contó a University Journal Online, una vez pasó tres años y medio con una proteína de membrana que nunca llegó a cristalizar. La crio-EM se salta ese paso: se congela la muestra y se mira. Im explica que ahora las estructuras pueden aparecer en menos de un año desde que se planifica el experimento, una velocidad que considera incomparable. También aclara que la cristalografía de rayos X suele ofrecer más detalle, así que cada laboratorio elige el método según la molécula.

Investigadores revisan imágenes de crio-EM en la sala de control junto al microscopio

Fuente: Universidad Kyoto Sangyo

Qué se puede hacer cuando se ve una molécula

Hoy donde más se usa es en el desarrollo de fármacos, dice Im. Muchos medicamentos actúan encajando en un receptor de la superficie de la célula, como una llave en su cerradura. Una gran familia de cerraduras, los receptores acoplados a proteínas G (GPCR), sería el objetivo de alrededor del 30% de los fármacos que tomamos. Durante mucho tiempo nadie pudo ver la forma de esas cerraduras. Ahora que se ven, es más fácil diseñar una llave que encaje. Y el ajuste es delicado: según Im, un cambio mínimo en un fármaco puede volverlo cientos de veces más potente o más débil, o incluso cambiar la señal que envía el receptor.

A comienzos de 2020, un equipo de la Universidad de Texas en Austin y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos (NIH) recibió el genoma del nuevo coronavirus. Dos semanas después había diseñado y fabricado muestras de su proteína espiga, la parte que se adhiere a las células humanas. Unos 12 días después tenía un mapa tridimensional a escala atómica y un artículo enviado a Science, que lo publicó el 19 de febrero de 2020. La universidad explicó que el mapa ayudaría a investigadores de todo el mundo a desarrollar vacunas y antivirales.

Cuando Henderson visitó la Universidad Kyoto Sangyo para un simposio internacional el 2 de julio de 2026, un estudiante le preguntó cuál sería el objeto de estudio más importante. Según University Journal Online, respondió que el cerebro. Conocer la forma de los canales iónicos y de los GPCR todavía no explica cómo dan lugar a la memoria y el aprendizaje, y calculó que descifrarlo llevará otros 30 a 40 años.

Entonces, ¿es caro? Mucho

La Universidad McGill, en Canadá, contó a Nature Index en 2021 que comprar y luego actualizar su Titan Krios, un modelo de gama alta, le costó 10 millones de dólares canadienses (8 millones de dólares estadounidenses). Gastó otros 4 millones de dólares canadienses en reformar un edificio para alojar el aparato, de 4,5 metros de altura, y operarlo cuesta unos 500.000 dólares canadienses al año, salarios incluidos.

Los modelos más pequeños tampoco son baratos. En 2020, un contrato del Gobierno británico para comprar un Glacios, una versión anterior de la línea de modelos que instaló Kyoto Sangyo, se valoró en 1,4 millones de libras (unos 1,85 millones de dólares). La Universidad Kyoto Sangyo no dio el precio en sus anuncios.

En diciembre de 2020, el diario económico Nikkan Kogyo Shimbun informó de que los investigadores tenían entonces acceso a 17 microscopios crioelectrónicos a través de un programa nacional de apoyo, muy por detrás de Estados Unidos y China. El Ministerio de Educación había presupuestado 3.200 millones de yenes (unos 20 millones de dólares) para instalar seis más y desarrollar con empresas tecnología de automatización y operación remota.

A octubre de 2026, Kyoto Sangyo alquila su microscopio por días, contados como 24 horas a partir de las 10 de la mañana. Los investigadores de universidades e institutos públicos, que en principio publican sus resultados, pagan 55.000 yenes (unos 350 dólares) si lo manejan ellos mismos o 77.000 yenes (unos 490 dólares) con apoyo del personal. Las empresas, que en principio pueden mantener sus resultados en privado, pagan 286.000 yenes (unos 1.800 dólares) o 495.000 yenes (unos 3.100 dólares). Quien lo usa por primera vez necesita un curso de 33.000 yenes (unos 210 dólares), y hasta las diminutas rejillas metálicas donde se colocan las muestras cuestan entre 2.500 y 7.000 yenes (de 16 a 44 dólares) cada una, aparte de la tarifa diaria. University Journal Online señala que, según se dice, un día de medición cuesta cerca de 100.000 yenes (unos 630 dólares), incluso para uso académico. (Las cifras en dólares usan el tipo de cambio del 9 de octubre de 2026: 158,3 yenes y 0,756 libras por dólar.)

Por qué llevarlo a una clase de grado

La Universidad Kyoto Sangyo, de carácter privado, instaló en otoño de 2025 un Glacios 2 de Thermo Fisher y, según su propio sondeo, se convirtió en la primera universidad privada del oeste de Japón en tener un microscopio crioelectrónico. La universidad afirma que desde 2019 sus investigadores han publicado 10 artículos con crio-EM en Nature, Science y sus revistas hermanas, la cifra más alta entre las universidades privadas de Japón según su propio recuento. Toshiya Endo, director de su Instituto de Dinámica de Proteínas, explicó que hasta entonces su equipo tenía que desplazarse a otras universidades e institutos para usar uno, y que tenerlo en casa cambiaría tanto la velocidad como la calidad de su trabajo.

En lugar de reservarlo para los profesores, la universidad creó una asignatura en torno a él. Se llama Biología Celular Estructural, es para estudiantes de tercer año y se imparte desde el otoño de 2026, con 15 sesiones semanales. La primera mitad explica la relación entre la forma de una proteína y su función. En la segunda, los alumnos presencian una medición y después hacen el procesamiento por su cuenta: recortan las partículas una a una, las agrupan por orientación, las promedian en imágenes 2D y, al final, construyen un modelo 3D. La universidad asegura que un curso práctico de análisis con microscopio electrónico en el grado no tiene precedentes en Japón. Existe formación para principiantes en otros lugares, como los talleres gratuitos de análisis de partículas individuales del Instituto de Investigación de Proteínas de la Universidad de Osaka, pero duran dos días y no forman parte de una asignatura regular.

Otsuka Pharmaceutical había contratado a Im como especialista en cristalografía, pero él vio avanzar la crio-EM tan rápido que, según sus palabras, entró en pánico. Dejó la empresa, volvió a la Universidad de Kioto y aprendió la técnica desde cero. En 2024 fue primer autor de un estudio que reveló la estructura de VMAT2, un transportador que introduce neurotransmisores en pequeñas bolsas llamadas vesículas.

Im dice que aún recuerda la emoción de ver por primera vez la forma de la proteína que estudiaba, y que ese momento explica en buena parte por qué siguió en la investigación. Quiere que los estudiantes lo vivan antes incluso de entrar en un laboratorio, y cree que la experiencia podría ayudarles a conseguir trabajo en farmacéuticas.

¿Pondría una universidad de tu país los datos de un aparato así en manos de estudiantes de tercer año, o el equipo de primer nivel queda reservado para investigadores veteranos? Cuéntanos cómo es donde vives.

Referencias