🧫 En enero de 2021, un equipo de la Universidad de Tokio publicó un resultado llamativo: basta administrar cierto fármaco a ratones viejos para que desaparezcan las células gastadas que se les acumulan dentro.

La revista Science lo publicó. Un año después, Nature publicó la secuela. Según Toyo Keizai, la NHK y muchos otros medios se hicieron eco de ambos.

Poco más de cinco años después, siete grupos de investigación repitieron los experimentos con ratones con los analistas a ciegas y el efecto descrito no apareció. Ese mismo día, en la misma revista, el equipo original explicó por qué considera que la repetición midió lo que no debía.

Los artículos que pusieron los senolíticos en boca de todos en Japón

Hay células que dejan de dividirse pero se niegan a morir. Se las llama células senescentes y se acumulan con la edad. Lo problemático es que segregan un cóctel de señales inflamatorias, conocido como fenotipo secretor asociado a la senescencia o SASP, del que hoy se sospecha que alimenta la inflamación crónica y una larga lista de enfermedades ligadas al envejecimiento. Si se eliminan esas células, dice la teoría, se ganan años de buena salud. Ya se han descrito más de veinte compuestos candidatos, llamados senolíticos, capaces de lograrlo en ratones.

Uno de los trabajos más difundidos salió del grupo de Makoto Nakanishi, en el Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad de Tokio. En Science, en enero de 2021, Yoshikazu Johmura, Nakanishi y sus colegas informaron de que el BPTES, un compuesto que bloquea la enzima GLS1, eliminaba células senescentes en varios órganos de ratones viejos y mejoraba distintos cuadros asociados a la edad, entre ellos la diabetes por obesidad, la aterosclerosis y el hígado graso.

Al año siguiente, el mismo grupo informó en Nature de que un anticuerpo anti-PD-1 producía un efecto comparable al devolver al sistema inmunitario su capacidad de retirar células senescentes. Ese segundo resultado fue el que de verdad llamó la atención, porque los anticuerpos anti-PD-1 no son compuestos experimentales: son fármacos oncológicos aprobados y ya en uso hospitalario. Si uno de ellos servía además como terapia antienvejecimiento, el camino hasta los ensayos en humanos se acortaba de golpe.

Siete grupos, seis instituciones, un experimento a ciegas

El 3 de abril de 2026, EMBO Reports publicó un estudio que se propuso reproducir ambos hallazgos. Lo lideraron Shimpei Kawamoto, entonces en el Instituto de Investigación de Enfermedades Microbianas de la Universidad de Osaka y hoy en la Universidad de Tohoku, junto con Eiji Hara, de Osaka. Según el comunicado de Osaka, participaron siete grupos de investigación de seis instituciones: la Universidad de Osaka, la Universidad de Kumamoto, el Instituto del Cáncer de la Fundación Japonesa para la Investigación del Cáncer, la Universidad de Kioto, el Centro Nacional de Geriatría y Gerontología y el Centro Nacional Cerebrovascular y Cardiovascular.

Empezaron por el cultivo celular. A 10 micromolar, el BPTES mató alrededor del 50% de las células IMR-90 senescentes y cerca del 30% de las TIG-3 senescentes. Pero a esa misma dosis frenó con fuerza el crecimiento de las células normales, no senescentes, y mató a una parte de ellas. Si se baja la dosis a 1 micromolar, las células sanas quedan intactas, aunque entonces las senescentes tampoco mueren. Probaron seis lotes de BPTES de dos proveedores distintos y el panorama no cambió.

Después llegaron los ratones, siguiendo el protocolo original: machos C57BL/6 de 80 semanas, 0,25 mg por cada 20 g de peso corporal, tres veces por semana durante un mes. Ni en el hígado, ni en el pulmón, ni en el riñón bajó la expresión de p16INK4a, el gen que suele emplearse como indicador indirecto de la carga de células senescentes.

El siguiente experimento estaba diseñado para sacar de la ecuación a los propios investigadores. La administración se hizo en el laboratorio de Yuichi Oike, en Kumamoto. Los órganos se congelaron y viajaron a Osaka identificados solo con códigos. En Osaka midieron el ARN sin saber qué había recibido cada ratón y devolvieron las cifras a Kumamoto, donde solo entonces se descifraron los códigos y se hicieron los análisis estadísticos. Once controles, trece tratados. Hígado p = 0,36; pulmón 0,17; riñón 0,42; fuerza de agarre 0,64. Nada se movió.

Resumen gráfico del estudio multicéntrico que reevalúa dos tratamientos senolíticos

Fuente: Kawamoto et al., EMBO Reports (2026), CC BY 4.0

El brazo del anti-PD-1 siguió el mismo camino: ratones de 18 meses, 250 microgramos por dosis, ocho dosis en tres semanas, catorce controles y dieciséis tratados, con el mismo relevo a ciegas. El p16INK4a no varió ni como ARN ni como proteína, y la fuerza de agarre tampoco. En ratones de 24 meses carentes por completo del gen PD-1, el p16INK4a pulmonar resultó incluso algo más alto en lugar de más bajo.

La respuesta de Nakanishi, el mismo día y en la misma revista

EMBO Reports publicó la réplica junto al estudio. La firmaron Johmura, hoy en la Universidad de Kanazawa, con Teh-Wei Wang y Nakanishi. Abren reconociendo el rigor y la transparencia del estudio de repetición, y a continuación exponen dónde discrepan.

Su argumento apunta a la regla de medir, no a la medición. Cuantificar el p16INK4a en un órgano entero, sostienen, equivale a promediar una población celular muy heterogénea, y en el ratón el nivel basal es tan bajo incluso en tejido envejecido que suele rondar el límite de detección. Peor aún: el p16 aparece en células que no son senescentes en absoluto, como los macrófagos que responden a estímulos fisiológicos corrientes. Por eso en su trabajo de 2021 recurrieron a CD26, un marcador de superficie, para aislar específicamente los fibroblastos senescentes, y fueron esas células las que disminuyeron de forma significativa en el pulmón tras el BPTES. En el estudio del anti-PD-1 de 2022 ni siquiera midieron el p16 global: rastrearon células marcadas mediante seguimiento de linaje.

Sobre los cultivos, recuerdan que el efecto del BPTES en células en división ya constaba en su artículo original. En ambos conjuntos de datos las células senescentes murieron mucho más que las proliferantes, alrededor de un 50% frente a un 7,5% en IMR-90, algo que ellos leen como prueba de selectividad y no de su ausencia.

Sobre la fuerza de agarre, informan de que en su propio animalario la medida cae de unos 1,0 a unos 0,6 newtons entre las 70 y las 80 semanas de vida, y señalan que la repetición no aportó ningún valor de referencia en ratones jóvenes con el que calibrar.

Y sobre las célebres imágenes de ratones de aspecto rejuvenecido, son tajantes: en ninguno de los dos artículos revisados por pares se analizó ni se afirmó nada sobre el aspecto físico.

Por qué todavía nadie puede dar un veredicto

La explicación habitual de una repetición fallida es que el segundo laboratorio lo hizo de otro modo. Aquí esa vía se cierra pronto. La administración a los ratones se realizó bajo la supervisión de Masataka Sugimoto, del Centro Nacional de Geriatría y Gerontología, quien ejecutó los experimentos correspondientes del artículo de Science de 2021 y firma también el estudio de repetición. Los autores señalan que eso hace poco probable que una diferencia metodológica sea la causa principal.

El equipo verificador también mide sus palabras. El artículo señala que sus resultados, por sí solos, no tumban lo que describieron los trabajos originales, y termina aclarando que no hay intención de desacreditar a ningún grupo concreto. Y reconoce sus propios límites: ratones de 80 semanas y de 18 meses, escriben, no pueden considerarse realmente viejos. Escogieron esas edades para mantener la comparabilidad con los trabajos originales.

Ambas partes cargan con un contexto que conviene conocer. El grupo de Hara ya había publicado en 2026, en Nature Aging, un análisis comparativo de senolíticos que apuntaba a una especificidad relativamente baja del BPTES, de modo que no llegó neutral a esta prueba. Por su lado, la declaración de conflicto de intereses de la réplica indica que Nakanishi es asesor científico y accionista de reverSASP Therapeutics, una empresa creada para comercializar la eliminación de células senescentes. El equipo de Nakanishi sostiene que nuevos datos de célula única respaldan su posición, pero en agosto de 2026 ese trabajo sigue siendo un preprint sin revisión por pares.

La versión menos vistosa de la ciencia funcionando

No hay retractación. No hay expediente por mala conducta. Hay dos artículos de acceso abierto, publicados el mismo día, que discrepan en público con los datos brutos a la vista.

Eso es más raro de lo que debería. Los estudios de repetición cuestan mucho de colocar, porque las revistas quieren resultados nuevos y no confirmaciones de resultados viejos, y quien rehace el experimento con ratones de otro laboratorio obtiene muy poco a cambio. Mientras tanto, los senolíticos se han convertido en un campo internacional con ensayos clínicos y capital de riesgo detrás. Justamente entonces alguien tiene que comprobar los cimientos.

La cobertura también es desigual, y no solo en Japón. Los resultados de 2021 y 2022 se contaron como grandes avances en televisión y en la prensa nacional. La corrección, por ahora, parece circular sobre todo por las páginas de ciencia, donde la verán muchísimas menos personas.

Cuando un resultado celebrado en tu país acaba sin poder reproducirse, ¿llega esa noticia hasta ti? Y si llega con cinco años de retraso, ¿cambia algo de lo que ya dabas por cierto?

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