55 millones de personas viven hoy con demencia en el mundo. Cerca de 35 millones tienen Alzheimer, y se proyecta que la cifra casi se triplique hasta 139 millones para 2050. Durante más de 40 años, los investigadores han perseguido a un solo villano: una proteína tóxica llamada beta-amiloide. Pero el 23 de abril de 2026, un equipo internacional de la Universidad de Tohoku y la Universidad de California en Irvine reportó en Nature Neuroscience un sospechoso inesperado. ¿Ese sospechoso? La dopamina, el mismo neurotransmisor mejor conocido por la enfermedad de Parkinson. Aún más sorprendente: cuando trataron a ratones con modelo de Alzheimer con Levodopa, un fármaco contra el Parkinson usado durante más de medio siglo, la memoria volvió. Un descubrimiento liderado por Japón en colaboración con EE.UU. está a punto de sacudir el desarrollo de fármacos contra el Alzheimer en todo el mundo.

Por qué se pierden los recuerdos, y el muro de la "hipótesis amiloide"

El Alzheimer es la forma más común de demencia, caracterizada por una pérdida progresiva de memoria y deterioro cognitivo. Solo en Japón, se estima que 7,3 millones de personas mayores de 65 años padecerán demencia para 2025. A nivel global, surgen más de 10 millones de casos nuevos cada año, uno cada tres segundos.

Durante décadas, el desarrollo de fármacos ha estado dominado por la "hipótesis amiloide": la idea de que la acumulación anómala de una proteína pegajosa llamada beta-amiloide comienza entre 20 y 30 años antes de que aparezcan los síntomas, dañando lentamente las neuronas. Este enfoque produjo la primera generación de fármacos modificadores de la enfermedad: Lecanemab (nombre comercial Leqembi) de Eisai/Biogen, aprobado en Japón en septiembre de 2023, y Donanemab (Kisunla) de Eli Lilly, aprobado en noviembre de 2024.

Son medicamentos genuinamente revolucionarios. Los ensayos clínicos mostraron que cada uno podría retrasar el deterioro cognitivo entre un 27 y un 30 por ciento. Pero las cifras tienen advertencias serias.

Primero, ralentizan la enfermedad, no la curan. Incluso después de 18 meses de tratamiento, los síntomas siguen empeorando, solo retrasados unos 7,5 meses. Segundo, solo funcionan en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL) o Alzheimer en fase temprana. Tercero, son caros, Lecanemab cuesta aproximadamente 2,98 millones de yenes (unos $18.700) al año en Japón, y unos $26.500 al año en EE.UU., y conllevan riesgos serios incluyendo hemorragias e inflamación cerebral (conocidos como ARIA).

¿Por qué no funcionan mejor estos fármacos? Muchos especialistas creen ahora que la beta-amiloide es solo el detonante, una vez que las neuronas dejan de funcionar o mueren, los circuitos de memoria no se reparan. Los investigadores buscaban hace tiempo qué venía después.

La corteza entorrinal, donde el Alzheimer ataca primero

El profesor Kei Igarashi de la Escuela de Medicina de la Universidad de Tohoku, que también dirige un laboratorio en UC Irvine, es un neurocientífico que ha investigado durante años una región cerebral llamada corteza entorrinal (CE). El primer autor del estudio, Tatsuki Nakagawa, es profesor asistente en el laboratorio de Igarashi en Tohoku.

La corteza entorrinal está justo al lado del hipocampo y actúa como la "puerta de entrada" de la memoria. Recoge información de varias partes del cerebro, vista, sonido, olor, y la dirige al hipocampo para almacenamiento a largo plazo. Los investigadores saben desde la década de 1990 que la corteza entorrinal es una de las primeras regiones cerebrales dañadas en el Alzheimer. Pero durante décadas, nadie supo exactamente cuáles neuronas dentro de ella estaban siendo eliminadas.

En 2021, el laboratorio de Igarashi hizo un descubrimiento clave: en cerebros sanos, las señales de dopamina recibidas por las neuronas de la corteza entorrinal son esenciales para formar memorias basadas en olores. El hallazgo se publicó en Nature y sorprendió a muchos científicos, porque la dopamina se había asociado durante mucho tiempo casi exclusivamente con el control del movimiento y el sistema de recompensa, no con la memoria.

"Dopamina significa Parkinson", hasta ahora

La dopamina es uno de los mensajeros químicos del cerebro, y la mayor parte de lo que los científicos sabían sobre ella provenía del estudio del cuerpo estriado, una región crítica para el movimiento. Cuando las neuronas de dopamina del estriado mueren, el resultado es la enfermedad de Parkinson, temblor, rigidez, dificultad para caminar. Aproximadamente 290.000 personas en Japón y más de 10 millones en todo el mundo viven con Parkinson.

El tratamiento estándar para el Parkinson, usado desde la década de 1960, es Levodopa (L-DOPA), un precursor que el cerebro convierte en dopamina, reemplazando lo que se ha perdido.

Pero hasta el artículo de Igarashi en Nature de 2021, la conexión entre dopamina y memoria fue ampliamente pasada por alto. Levodopa nunca había sido considerado como candidato para el Alzheimer. Este nuevo estudio pone esa sabiduría convencional patas arriba.

Un hallazgo impactante, la dopamina cae a menos de un quinto

El equipo usó un modelo de ratón llamado APP-knock-in, que porta mutaciones genéticas relacionadas con el Alzheimer familiar y acumula beta-amiloide en patrones similares a la enfermedad humana.

Los ratones sanos pueden aprender fácilmente a asociar olores con recompensas, pero los ratones con modelo de Alzheimer no pueden. El equipo midió los niveles de dopamina en la corteza entorrinal mientras los ratones olfateaban olores. El resultado: los niveles de dopamina en los ratones con Alzheimer habían caído a menos de un quinto de lo normal.

Cuando los investigadores registraron la actividad eléctrica de esas neuronas entorrinales, encontraron que las células ya no respondían correctamente a los olores que deberían haber sido aprendidos. En resumen, la "puerta de entrada de la memoria" estaba funcionando mal porque no podía recibir su señal de dopamina.

Restaurando la memoria con luz y una pastilla

Aquí es donde el estudio se vuelve notable. Los investigadores probaron dos formas de restaurar la dopamina en la corteza entorrinal.

El primer método fue la optogenética, una técnica digna del Premio Nobel que usa proteínas sensibles a la luz para encender o apagar neuronas específicas con pulsos de luz. Cuando el equipo reactivó las fibras de dopamina en la corteza entorrinal con luz, los ratones con Alzheimer pudieron volver a formar memorias basadas en olores.

El segundo método fue más simple: les dieron Levodopa, el mismo fármaco usado para el Parkinson. La actividad neural en la corteza entorrinal se normalizó. El rendimiento de memoria mejoró.

"Inicialmente no esperábamos que la dopamina se viera afectada en la enfermedad de Alzheimer", dijo Igarashi. El equipo concluyó que la deficiencia de dopamina en la corteza entorrinal es al menos una causa de pérdida de memoria en el Alzheimer, y que aumentar la dopamina, mediante fármacos u otros medios, podría potencialmente restaurar la función de memoria.

Reposicionamiento de fármacos, la esperanza de reutilizar lo existente

Quizás la mayor implicación de este hallazgo es que puede no ser necesario un fármaco completamente nuevo. Levodopa existe desde la década de 1960. Su patente expiró hace mucho, su perfil de seguridad está bien establecido, está disponible casi en todas partes y es barato.

Desarrollar un nuevo fármaco típicamente toma de 10 a 15 años y más de $1.000 millones. Pero si Levodopa funciona para el Alzheimer bajo condiciones específicas, el camino a través de los ensayos clínicos se vuelve drásticamente más corto. Esta estrategia, encontrar nuevos usos para fármacos existentes, se llama "reposicionamiento de fármacos" y se ha convertido en un tema importante en la investigación farmacéutica moderna.

Si Lecanemab y Donanemab son "fármacos anticuerpos costosos que eliminan beta-amiloide", Levodopa podría convertirse en "un fármaco oral económico que apoya la vía de la dopamina". Los dos enfoques no son competidores, son complementarios, atacando potencialmente al Alzheimer desde diferentes ángulos.

El equipo señala que esta es investigación preclínica en ratones. Si la dopamina está igualmente reducida en cerebros humanos con Alzheimer, si Levodopa a largo plazo mejora la memoria humana, y si los efectos secundarios son manejables, todas estas preguntas aún necesitan ensayos clínicos.

Por qué este descubrimiento vino de Japón, el triángulo Tohoku-UCI-JST

La investigación recibió apoyo de la Iniciativa de Investigación de Liderazgo Mundial de la Universidad de Tohoku, la Agencia Japonesa de Ciencia y Tecnología (JST), programa PRESTO (PI: Kei Igarashi, Subvención No. JPMJPR2481), y los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.

Igarashi dirige laboratorios en ambos lados del Pacífico, en UC Irvine y en la Universidad de Tohoku en Sendai, encarnando un modelo de investigación binacional. El primer autor Tatsuki Nakagawa está en Tohoku, y otros coautores incluyen investigadores de UC Irvine y contribuidores de RIKEN (cuyos investigadores desarrollaron el modelo de ratón APP-knock-in usado en el estudio).

Japón ha sido líder global en investigación de Alzheimer durante años, Lecanemab de Eisai es un ejemplo. Este nuevo hallazgo emergió de esa profunda base de investigación, posibilitada por una estrecha colaboración Japón-EE.UU.

Hacia una era de curación, cuenta regresiva a los ensayos clínicos

Las implicaciones económicas son enormes. Solo en EE.UU., el gasto en atención sanitaria, cuidados a largo plazo y hospicios para personas con Alzheimer y otras demencias se proyecta que aumentará de $384 mil millones en 2025 a casi $1 billón para 2050. En Japón, el cuidado de la demencia está tensando el presupuesto de seguridad social.

Contra ese telón de fondo, la perspectiva de que "un fármaco ya aprobado podría ayudar" tiene implicaciones económicas masivas. Mientras Lecanemab cuesta unos $18.700 al año, Levodopa cuesta solo una pequeña fracción de eso.

Para ser claros, la hipótesis de la dopamina no está reemplazando a la hipótesis amiloide. El Alzheimer es una enfermedad compleja, la acumulación de beta-amiloide, la patología tau, la neuroinflamación y la disfunción neuronal todos juegan papeles. Este nuevo hallazgo añade "deficiencia de dopamina entorrinal" como otro objetivo terapéutico.

El equipo de Tohoku planea investigar el sistema de dopamina en la corteza entorrinal de pacientes humanos con Alzheimer y trabajar para trasladar el hallazgo a la práctica clínica. Los próximos años podrían convertirse en un punto de inflexión en la historia del desarrollo de fármacos contra el Alzheimer.

¿Cómo es en tu país?

En Japón, la demencia es un desafío social masivo, para 2025, se espera que aproximadamente 1 de cada 5 personas mayores de 65 años se vea afectada, presionando a cuidadores, familias y al sistema de salud. A pesar del precio, fármacos anticuerpos costosos como Lecanemab están siendo adoptados lentamente, apoyados por el seguro nacional y subsidios médicos de alto costo.

¿Cómo se trata el Alzheimer en tu país? ¿Están disponibles Lecanemab o Donanemab? Si un fármaco barato y ya aprobado como Levodopa resultara funcionar casi tan bien, ¿cómo crees que cambiaría tu sistema de salud? Cuéntanos en los comentarios.

Referencias