El código genético se escribe con cuatro letras. Si una de ellas cambia en el lugar equivocado, décadas más tarde los brazos y las piernas de una persona pueden ir perdiendo fuerza. Un grupo de investigación japonés acaba de corregir una de esas letras sin cortar el ADN, y comprobó qué ocurría en ratones y en un pequeño bloque de tejido cultivado a partir de células del propio paciente.

Los más de 40 años que empezaron en unas familias de Okinawa

La enfermedad tiene un nombre incómodo: neuropatía hereditaria motora y sensitiva con afectación proximal predominante, o HMSN-P. Es una enfermedad nerviosa hereditaria que aparece en la edad adulta y debilita primero los músculos más cercanos a los hombros y las caderas. Puede acompañarse de pérdida de sensibilidad y, más adelante, de dificultad para tragar y respirar. Se cuenta entre las enfermedades de la neurona motora, en las que las neuronas motoras se pierden poco a poco, como ocurre en la ELA (ALS). No hay ningún tratamiento establecido que frene el avance de la enfermedad.

Durante buena parte de su historia se la conoció en Japón simplemente como el tipo Okinawa: una atrofia muscular hereditaria, aparecida entre familias de esa región, que además dañaba los nervios de la sensibilidad. Llegó a la literatura científica del país en 1983, en un grupo de estudio sobre distrofia muscular del entonces Ministerio de Salud. En 1989 quedó descrito con precisión su cuadro clínico. En 1997, un equipo japonés acotó la región cromosómica responsable y presentó la HMSN-P al resto del mundo como una entidad propia. Después se describieron casos en Corea del Sur, en 2013, y en Irán, en 2015.

Identificar el gen llevó 15 años más. En 2012 los investigadores señalaron al gen TFG (TRK-fused gene), que dentro de la célula se ocupa del transporte de material y del control de calidad de las proteínas. Un cambio de una sola letra en ese gen, la mutación P285L, produce una versión de la proteína que se apelmaza dentro de las neuronas motoras y sensitivas.

En 2017, un grupo del Centro de Investigación y Aplicación de Células iPS (CiRA) de la Universidad de Kioto cultivó neuronas a partir de células iPS de pacientes y logró reproducir en la placa la misma acumulación de proteína TFG que se observa en la médula espinal. Al reparar la mutación con edición genómica, el estado de esas células mejoró. Quien dirigió aquel trabajo fue Haruhisa Inoue, que firma también como autor responsable del estudio anunciado el 18 de septiembre de 2026. Entre un resultado y otro median 9 años: uno en una placa de cultivo, otro en un animal vivo.

Por qué había que tocar una sola letra

Lo intuitivo, ante un gen dañino, es apagarlo. Aquí no sirve.

Las neuronas motoras y sensitivas necesitan la versión sana de TFG. Silenciar el gen para eliminar la proteína que hace daño se llevaría por delante también la función útil. Hacía falta corregir la única letra alterada y dejar intacto todo lo demás.

CRISPR-Cas9, el método de edición genética más conocido, corta las dos hebras del ADN en el punto elegido. La célula repara luego esa rotura, y la reparación es tosca: el riesgo de inserciones y deleciones no deseadas está documentado. La edición de bases parte de la misma maquinaria CRISPR, pero modificada para no cortar. Cambia una letra por otra y deja la hebra entera. Menos como arrancar una página y pegar otra, más como corregir una errata con líquido corrector.

El grupo eligió la edición de bases de adenina, que transforma en G la A del punto mutado.

La médula de un ratón y un pequeño tejido hecho con células del paciente

Con células iPS de un paciente, el equipo comparó 3 editores de bases de adenina, ABE7, sABE7 y ABE8e, y ABE8e resultó el más eficaz para corregir la mutación. Dentro del rango analizado no se detectaron ediciones claramente problemáticas en sitios que el diseño no tenía previstos.

Después montaron el sistema de edición ABE8e en un vector de virus adenoasociado (AAV), un transporte construido sobre un virus que no causa enfermedad en humanos y que entrega genes con eficacia incluso a células que ya no se dividen, como las neuronas. Ratones portadores de la mutación humana, de 3 meses de edad, recibieron el vector en la médula espinal lumbar mediante inyección subpial, una técnica que lo deposita justo bajo la membrana que recubre la médula.

En los ratones tratados se frenó la pérdida de fibras nerviosas motoras. Los animales se movían mejor y vivieron más tiempo. En los no tratados, los astrocitos y la microglía, las células de soporte e inmunitarias del sistema nervioso, pasaban a su estado inflamatorio. En el grupo tratado eso no ocurrió.

A partir de células iPS de un paciente, el equipo cultivó un organoide neuromuscular, un pequeño tejido tridimensional que reproduce parte de lo que hacen juntos el nervio y el músculo. En ese organoide la proteína TFG se aglomeraba dentro de las neuronas y la muerte neuronal era mayor de lo normal. Al añadir el vector de edición de bases, ambas cosas disminuyeron.

Un ratón no es una persona, y un organoide tampoco. Pero obtener el mismo efecto en un animal y en células humanas que llevan la mutación de un paciente real es un resultado más sólido que cualquiera de los dos por separado.

La enzima editora vino de Estados Unidos, el conocimiento de la enfermedad vino de Japón

ABE8e no es japonés. Lo describió en 2020 el grupo de David Liu, en Estados Unidos, y hoy es uno de los instrumentos estándar del campo.

La aportación japonesa a la edición de bases corre por otra vía. En 2016, Keiji Nishida y sus colegas de la Universidad de Kobe publicaron Target-AID, un método para reescribir el ADN sin cortarlo, y sigue siendo una de las tecnologías sobre las que creció esta disciplina. Nishida firma también el nuevo artículo, aunque la enzima empleada aquí fue ABE8e y no Target-AID.

El artículo se publicó en línea en Molecular Therapy Advances el 4 de septiembre de 2026. La primera firmante es Keiko Imamura, del CiRA; los autores responsables son Inoue y Yuishin Izumi, de la Universidad de Tokushima. El artículo reúne a 24 investigadores de la Universidad de Kioto, RIKEN, la Universidad de Kobe, la Universidad de las Ryukyu, la Universidad de Tokushima, la Universidad Juntendo, la Universidad Médica de Kanazawa y la Universidad de California en San Diego. Fueron investigadores japoneses quienes encontraron la enfermedad, la describieron y la rastrearon hasta su gen; la enzima editora empleada aquí llegó de un laboratorio estadounidense. La edición genética suele contarse como una carrera entre países. Esta lista de autores no tiene esa forma. El trabajo contó en parte con financiación de AMED, la agencia japonesa de investigación médica.

Todavía no se puede usar en pacientes

El trabajo es investigación básica con modelos animales y modelos celulares en cultivo, y por ahora no es un tratamiento que pueda administrarse a pacientes. Lo escribe el propio grupo. Llegar a la clínica exigirá evaluaciones de seguridad, más investigación y desarrollo, y la comprobación de los efectos a largo plazo y de los efectos secundarios.

La edición de bases ya llegó a un paciente. En febrero de 2025, un equipo del Hospital Infantil de Filadelfia y de Penn Medicine trató a un bebé con deficiencia de CPS1, una enfermedad metabólica poco frecuente, con una terapia de edición de bases diseñada solo para él. Pero aquella terapia iba al hígado, transportada en nanopartículas lipídicas, y el hígado es un órgano relativamente accesible. Las neuronas motoras están dentro de la médula espinal, detrás de las barreras que protegen el sistema nervioso. Buena parte de la diferencia entre un caso y otro está en esa dificultad de entrega.

El grupo señala además que resolver estos obstáculos uno a uno podría ayudar a investigar otras enfermedades nerviosas hereditarias causadas por mutaciones de una sola letra, la ELA entre ellas. Es una afirmación sobre hacia dónde puede ir una línea de investigación, no sobre un tratamiento disponible hoy para la ELA.

En cualquier país hay una historia parecida

Un grupo de familias concentradas en una región de Japón, y médicos locales que supieron describir el cuadro mucho antes de que nadie conociera su causa. Más de 40 años de trabajo han llegado, por ahora, a un virus que lleva la corrección de una letra hasta la médula espinal de un ratón.

Muchos países tienen una enfermedad así: rara en el conjunto del territorio, concentrada en una región o una comunidad, estudiada por un puñado de especialistas que conocen una por una a las familias afectadas. En el tuyo, ¿hay alguien trabajando en ella? ¿Hasta dónde ha llegado?

Referencias