🧠 Las alucinaciones y los delirios suelen aparecer entre los 15 y los 25 años. Cuando surgen por primera vez después de los 40, la medicina apenas ha tenido forma de ver qué las provoca en el cerebro vivo. Un equipo japonés escaneó el cerebro de 37 pacientes de ese perfil y encontró que unos dos tercios acumulaban tau, la proteína asociada al alzhéimer y a otras demencias. El trabajo se publicó el 3 de agosto de 2026 en Molecular Psychiatry.

La psicosis que llega tarde

Bajo el término psicosis se agrupan los cuadros con alucinaciones y delirios, entre ellos la esquizofrenia y el trastorno delirante. El retrato clásico es el de una persona joven: los síntomas aparecen en la adolescencia o al inicio de la vida adulta y el tratamiento se planifica pensando en décadas de enfermedad por delante.

Pero hay un grupo numeroso de personas que desarrolla estos síntomas por primera vez a los 50, a los 60 o más tarde, y no encaja en ese retrato. Un consenso internacional publicado en el año 2000 los dividió en dos categorías: esquizofrenia de inicio tardío, cuando los síntomas empiezan entre los 40 y los 60 años, y psicosis de tipo esquizofrénico de inicio muy tardío, a partir de los 60. Frente a los pacientes jóvenes, presentan creencias de perjuicio mucho más vívidas, como que los vecinos atraviesan las paredes o que alguien manipula su casa, y en cambio muestran mucho menos aplanamiento afectivo y desorganización del pensamiento.

Desde hace tiempo había dos indicios de que allí ocurría algo distinto. Un estudio sueco basado en registros nacionales siguió a más de 15.000 personas con psicosis de inicio muy tardío y encontró una tasa elevada de diagnósticos de demencia en las dos décadas posteriores al comienzo de los síntomas psiquiátricos. Y los estudios de cerebros post mortem de pacientes similares encontraban una y otra vez cambios neurodegenerativos: enfermedad por granos argirófilos, patología de cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal.

El problema es que una autopsia llega demasiado tarde para ayudar a nadie, y los registros no permiten saber qué ocurre dentro de un cerebro concreto. Y el número de afectados sigue creciendo. La población japonesa de 65 años o más alcanzó los 36,19 millones el 15 de septiembre de 2025, un 29,4 % del total, la proporción más alta entre los 38 países con más de 40 millones de habitantes. Según el anuncio del Instituto de Ciencia de Tokio, solo alrededor de una cuarta parte de quienes desarrollan psicosis en la madurez o la vejez recibe realmente tratamiento.

Hasta el nombre está en disputa. En japonés, psicosis se tradujo durante décadas como seishinbyō, literalmente enfermedad mental, una palabra cargada de estigma. La alternativa preferida en el ámbito académico, seishinshō, quedó fijada como traducción oficial en una resolución gubernamental de enero de 2026 que aplica la CIE-11.

Escanear 37 cerebros

El equipo estuvo encabezado por Manabu Kubota, hoy en la Facultad de Medicina de la Universidad de Kioto y vinculado al Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología Cuántica (QST) cuando se hizo el trabajo, con Shin Kurose, de la Universidad de Keio, como coprimer autor. Reclutaron a 37 pacientes cuya psicosis había comenzado después de los 40 años y a 47 adultos mayores sanos. La recogida de datos se extendió de julio de 2017 a octubre de 2023. Ninguno de los pacientes presentaba deterioro cognitivo ni enfermedad neurológica cuando aparecieron sus síntomas, y se excluyó a quien tuviera antecedentes psiquiátricos antes de los 40.

Cada participante se sometió a dos estudios de PET. Uno con 11C-PiB, para cartografiar la beta-amiloide. Otro con florzolotau (18F), un radiotrazador desarrollado en el QST que se une a la tau.

Las cifras salieron desequilibradas. Se detectó tau en 24 de los 37 pacientes, un 64,9 %, frente a 7 de 47 controles, un 14,9 %. La amiloide apareció en 13 pacientes (35,1 %) y en un solo control (2,1 %).

Los pacientes se dividieron en tres grupos casi iguales

Trece pacientes (35,1 %) dieron positivo en amiloide, la firma del alzhéimer, y doce de esos trece tenían además tau. Todos ellos habían desarrollado la psicosis después de los 60. Otros doce (32,4 %) tenían tau sin amiloide, un patrón que apunta a las taupatías no alzhéimer, la familia que incluye la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal y la enfermedad por granos argirófilos. Los doce restantes (32,4 %) no tenían ninguna de las dos.

Desde fuera, en la consulta, los tres grupos son indistinguibles.

En el conjunto de los pacientes, la tau se acumuló sobre todo en la corteza parietal. Dentro del subgrupo sin amiloide destacaron tanto la región parietal como la occipital. Ambas se sitúan en la parte posterior del cerebro y ambas alimentan la red frontoparietal, encargada de la atención y del control descendente, algo que según los autores podría formar parte del mecanismo por el que surgen los síntomas.

Caso por caso, los patrones eran de lo más variado: tau concentrada en un lóbulo parietal y no en el otro, depósitos en la circunvolución precentral y el tronco encefálico, extensión asimétrica en la zona temporoparietal. Entre los pacientes con amiloide, más tau en la corteza parietal se asociaba a peores puntuaciones en la Batería de Evaluación Frontal, una prueba breve de planificación y atención (r = −0,58; P = 0,04). Ninguno de los 37 presentaba alucinaciones visuales, el síntoma que suele apuntar hacia la enfermedad por cuerpos de Lewy.

Imágenes representativas de PET de tau con florzolotau (18F) en pacientes con psicosis de inicio tardío, con patrones de acumulación distintos en cada caso

Fuente: Kubota et al., Molecular Psychiatry (2026), CC BY 4.0

Por qué tenía que ser este radiotrazador

La tau no es una sola cosa. Tiene isoformas, y los agregados difieren según la enfermedad: en el alzhéimer se mezclan la tau de tres repeticiones y la de cuatro, mientras que la parálisis supranuclear progresiva y la degeneración corticobasal son enfermedades de cuatro repeticiones. Un trazador afinado para un tipo queda ciego ante el otro.

El primer radiotrazador de tau que llegó al mercado, el flortaucipir (comercializado como Tauvid), fue aprobado por la FDA estadounidense el 28 de mayo de 2020 para evaluar a pacientes con deterioro cognitivo en el contexto del alzhéimer. Cumple aquello para lo que se diseñó. Pero se ha documentado que tiene dificultades para detectar la tau de cuatro repeticiones, y los estudios de PET en parálisis supranuclear progresiva realizados con él no lograron capturar la patología subyacente. La ficha técnica aprobada en Estados Unidos apunta a la misma limitación desde el otro lado: Tauvid no está indicado para detectar la encefalopatía traumática crónica, porque en esa enfermedad la forma y el reparto de la tau pueden impedir que el radiotrazador se una bien.

El florzolotau, también conocido como 18F-APN-1607 o 18F-PM-PBB3, salió del grupo de Makoto Higuchi en el QST, a partir del perfeccionamiento de un compuesto anterior llamado PBB3. Detecta agregados de tres y de cuatro repeticiones además de la tau de tipo alzhéimer. El precursor lo suministra APRINOIA Therapeutics, que el 8 de mayo de 2024 obtuvo de la FDA la designación de vía rápida para el diagnóstico de parálisis supranuclear progresiva.

Si este mismo estudio se hubiera hecho con un trazador de primera generación, los doce pacientes sin amiloide pero con tau, un tercio de la cohorte, probablemente habrían figurado como normales. Higuchi y el coautor Ming-Rong Zhang poseen patentes sobre compuestos relacionados, algo que el artículo declara.

Una frontera de un siglo empieza a moverse

Durante buena parte del siglo XX, la psiquiatría y la neurología se repartieron el cerebro siguiendo una línea aproximada: la neurología se quedaba con las enfermedades visibles en el tejido y la psiquiatría con las que solo podían deducirse del comportamiento. La psicosis de inicio tardío quedó archivada en psiquiatría casi por defecto, y en gran medida porque nadie podía mirar.

En el comunicado del QST, Kubota explicó que el trabajo nació de «una pregunta clínica». Los pacientes pueden llegar con las mismas alucinaciones y los mismos delirios y luego seguir cursos completamente distintos, con respuestas distintas al tratamiento. Quería saber si dentro del cerebro de cada paciente estaba ocurriendo algo biológicamente distinto.

Si un tercio de estos pacientes está en la fase inicial del alzhéimer, otro tercio desarrolla una taupatía no alzhéimer y el tercio restante tiene algo completamente distinto, un único plan de tratamiento no puede servir para todos.

Los propios autores enumeran las limitaciones. Treinta y siete pacientes forman una cohorte pequeña, y los análisis por subgrupos se presentan como exploratorios. No se realizaron autopsias, de modo que las imágenes no se han contrastado con el tejido de estas personas concretas. Los pacientes tenían menos años de escolarización que los controles, y el nivel educativo se asocia por sí solo a la carga de tau: los resultados principales se mantuvieron al ajustar por esa variable, aunque la señal occipital en el grupo sin amiloide quedó reducida a una tendencia. Y el estudio no explica en absoluto al tercer grupo: doce pacientes no tenían ninguna de las dos proteínas, y qué hay detrás de sus síntomas sigue sin respuesta. Una asociación entre tau y síntomas tampoco demuestra que la tau los cause.

¿Llegará a tiempo algún fármaco?

Los anticuerpos antiamiloide ya han llegado a los pacientes; con la tau ha costado más. Johnson & Johnson interrumpió en noviembre de 2025 el ensayo de fase 2b de su anticuerpo antitau posdinemab tras no conseguir frenar el deterioro en más de 500 personas con alzhéimer en fase inicial. Después, en mayo de 2026, Biogen e Ionis informaron de que su fármaco antisentido dirigido a la tau, el diranersen, no alcanzó el criterio de valoración principal en el ensayo de fase 2 CELIA, con 416 participantes. Ese criterio era la respuesta a la dosis, y las dosis más altas no funcionaron mejor. Los criterios secundarios preespecificados sí mostraron una ralentización del deterioro, más clara con la dosis más baja de 60 mg, que redujo el empeoramiento en la escala CDR-SB en 0,54 puntos (un 26 %) frente al placebo, aunque la mayoría de esas diferencias solo alcanzó significación estadística nominal. Biogen presentó los datos completos el 14 de julio de 2026 en la Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer, en Londres, y a julio de 2026 mantiene el plan de avanzar a la fase 3.

Aun en el mejor de los casos, esos programas apuntan al alzhéimer. La parálisis supranuclear progresiva, una de las taupatías no alzhéimer que parecen explicar un tercio de esta cohorte, sigue sin ningún tratamiento aprobado capaz de modificar la enfermedad, y las revisiones del campo describen sus ensayos como todavía enfrascados en decidir qué medidas son lo bastante sensibles para seguir la progresión.

Es ahí donde una sociedad envejecida se convierte en algo más que una carga. En Japón se estimaban unos 4,43 millones de personas de 65 años o más con demencia en 2022, el 12,3 % de ese grupo de edad, con una proyección de 5,84 millones para 2040, según el grupo de investigación dirigido por Toshiharu Ninomiya, de la Universidad de Kyushu, para el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar. Esa presión atrae dinero para investigación: este estudio se sostuvo con ayudas de la Sociedad Japonesa para la Promoción de la Ciencia, un programa Moonshot de la JST sobre enfermedades relacionadas con la demencia y la AMED. Un radiotrazador que ve las taupatías no alzhéimer, y una cohorte lo bastante amplia como para escanear a cada paciente dos veces, son lo que puede construir un país tan envejecido.

¿Y en tu país?

Nada cambia mañana. El florzolotau sigue siendo un agente en investigación y no una prueba clínica habitual y, como señalan los investigadores, las herramientas biológicas objetivas para las alucinaciones y los delirios han seguido siendo escasas mientras el diagnóstico del alzhéimer avanzaba con paso firme hacia la medición de proteínas.

¿Cómo se aborda en tu país la aparición de alucinaciones a una edad avanzada? ¿El caso acaba en manos de un psiquiatra, de un neurólogo, de un geriatra, o de nadie? Y si una prueba pudiera decirle a una familia que lo que parece una enfermedad psiquiátrica quizá sea el comienzo de una demencia, ¿querrían saberlo?

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