💤 La molécula que ganó este año el Premio Albert Lasker de Investigación Médica Básica la encontraron unos científicos que creían estar estudiando el apetito. Resultó ser el interruptor con el que el cerebro se mantiene despierto, y la explicación de una enfermedad en la que ese interruptor falla. Después, la industria farmacéutica dedicó 28 años a fabricar primero el medicamento contrario.

El 9 de septiembre de 2026, la Fundación Lasker concedió su premio de investigación básica a Masashi Yanagisawa, director y catedrático del Instituto Internacional de Medicina Integrativa del Sueño (WPI-IIIS) de la Universidad de Tsukuba, y a Emmanuel Mignot, catedrático de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. La mención dice así: «Por la identificación de la orexina, un péptido cerebral que mantiene la vigilia, y por el descubrimiento de que su deficiencia provoca el sueño incontrolable de la narcolepsia, lo que revela una clave sobre la naturaleza del sueño» (Fundación Lasker; traducción propia).

Lo que ninguna nota de prensa mencionó es el orden de las fechas. En las siete semanas previas a ese anuncio, tres agencias nacionales del medicamento aprobaron el primer fármaco que hace lo que aquel descubrimiento venía señalando: China el 22 de julio, Estados Unidos el 5 de agosto y Japón el 24 de agosto.

Buscaban una molécula del apetito y hallaron el interruptor de la vigilia

En los años que desembocaron en ese artículo de 1998, Yanagisawa dirigía un laboratorio en el Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas, en Dallas, y era además investigador del Instituto Médico Howard Hughes. La secuenciación del genoma había dejado a los biólogos con una pila de receptores sin pareja conocida, los llamados receptores huérfanos. Algo del organismo se une a ellos, pero nadie sabía qué.

Su equipo trituró tejido cerebral de rata y buscó qué sustancia activaba dos de esos huérfanos. Aparecieron dos péptidos. Al inyectarlos en el cerebro de las ratas, los animales comían más. Por eso los bautizaron con la palabra griega para apetito, orexis. El artículo salió en Cell el 20 de febrero de 1998, con Takeshi Sakurai como primer autor, bajo el título «Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior».

En ese título no aparece la palabra sueño.

Ese mismo año, Luis de Lecea y Greg Sutcliffe, del Instituto Scripps, llegaron a los mismos péptidos por otro camino y los llamaron hipocretinas. Por eso la literatura científica sigue escribiendo los dos nombres. Dos laboratorios tenían la misma molécula y ninguno sabía para qué servía en realidad.

En 1999, dos laboratorios llegaron a la misma respuesta con dos semanas de diferencia

Para poner a prueba la hipótesis del apetito, el grupo de Yanagisawa creó ratones sin el gen de la orexina. Esperaba ratones que comieran menos.

Obtuvo ratones que se desplomaban. Animales que se movían con normalidad perdían de golpe el tono muscular, y sus ondas cerebrales mostraban sueño REM irrumpiendo en plena vigilia. Eso es la cataplejía, el síntoma central de la narcolepsia. El artículo de Cell de 1999 se tituló, sin matices ni reservas, «Narcolepsy in orexin knockout mice».

Mientras tanto, en Stanford, Mignot llevaba cerca de una década acorralando por mapeo genético la narcolepsia hereditaria de dóberman y labradores. El gen al que llegó fue el receptor 2 de orexina. Su artículo apareció en Cell dos semanas después del de Yanagisawa.

Un laboratorio había retirado la molécula y había producido la enfermedad. El otro había partido de la enfermedad y había llegado al receptor de esa molécula. La confirmación en humanos llegó en 2000: Seiji Nishino, primer autor junto al equipo de Mignot, publicó en The Lancet que siete de nueve pacientes con narcolepsia tenían hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo por debajo del límite de detección de 40 picogramos por mililitro. Los análisis posteriores de cerebros tras la muerte mostraron que había desaparecido entre el 85 % y el 95 % de las neuronas productoras de orexina.

Mueren las células que fabrican el péptido de la vigilia, así que el paciente no puede mantenerse despierto. Para una enfermedad neurológica, es un mecanismo de una limpieza poco habitual.

Entonces, ¿por qué llegaron primero las pastillas para dormir?

El paso siguiente parece evidente: reponer la molécula que falta con un fármaco que encienda el receptor, es decir, un agonista.

La industria hizo casi lo contrario, porque bloquear un receptor resulta mucho más fácil que imitar un péptido en él. Si la orexina mantiene despierto, una molécula que bloquee su receptor da sueño. Eso no trata la narcolepsia: es un somnífero, dirigido además a una molestia que es la imagen invertida de la enfermedad que el descubrimiento había explicado.

Merck lanzó suvorexant como Belsomra: la FDA lo aprobó el 13 de agosto de 2014 y Japón el 26 de septiembre del mismo año. La japonesa Eisai siguió en 2019 con lemborexant, comercializado como Dayvigo. Idorsia añadió daridorexant, con el nombre de Quviviq, en enero de 2022. Tres compañías sacaron tres fármacos con un mismo mecanismo, y todos apuntaban al insomnio.

A los pacientes con narcolepsia, mientras tanto, se les daba un fármaco para la somnolencia y otro para la cataplejía, y nada para el péptido que faltaba.

Un problema hepático y, después, tres aprobaciones en 33 días

Quien sí persiguió el agonista fue Takeda. Su primer candidato serio, TAK-994, llegó a un ensayo de fase 2 con 73 pacientes y funcionó tan bien como cabía esperar. En la semana 8, la dosis más alta mejoró la prueba de mantenimiento de la vigilia en 32,6 minutos. El placebo se movió 2,5 minutos en la dirección contraria.

Entonces llegaron las enzimas hepáticas. Ocho pacientes superaron los umbrales predefinidos de ALT o AST, tres cumplieron los criterios de la ley de Hy para el daño hepático grave inducido por fármacos y el programa se detuvo. Los resultados acabaron publicándose en The New England Journal of Medicine en 2023, como registro de un medicamento que ya no existía.

La compañía volvió a la química y regresó con TAK-861, oveporexton. Sus dos ensayos decisivos, FirstLight con 168 pacientes y RadiantLight con 105, superaron todos los criterios principales y secundarios en la semana 12 con valores p inferiores a 0,001 en todas las dosis.

A partir de ahí las aprobaciones llegaron en cadena. La Administración Nacional de Productos Médicos de China (NMPA) lo autorizó el 22 de julio de 2026 para adultos y adolescentes desde los 16 años, y con ello China se convirtió en el primer país del mundo que aprueba un agonista del receptor de orexina. La FDA siguió el 5 de agosto, para adultos y con el nombre de Orzeyful. El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón lo aprobó el 24 de agosto. Treinta y tres días, tres mercados.

Takeda lo presenta como el único medicamento autorizado para tratar la enfermedad en sí y no cada síntoma por separado. Aprobado no significa disponible. En Estados Unidos el fármaco sigue a la espera de la decisión de clasificación de la DEA, y su web de producto indicaba a 12 de septiembre que espera tenerlo disponible para noviembre de 2026. En Japón la compañía dijo el 24 de agosto que preparaba el lanzamiento.

Así pues, el premio por explicar la narcolepsia llegó dieciséis días después de que Japón aprobara el fármaco construido sobre esa explicación. Los jurados no suelen reconocer que leen la prensa, pero el orden de los hechos se nota.

Descubierto en Texas, continuado en Japón

Todos los experimentos anteriores ocurrieron en Dallas: el cribado de receptores huérfanos, el bautizo, los ratones modificados. Yanagisawa pasó unas dos décadas en Texas, con dinero de instituciones estadounidenses.

Volvió en 2012, para dirigir el WPI-IIIS de Tsukuba, un instituto creado ese mismo año dentro de la Iniciativa Mundial de Centros de Investigación de Primer Nivel (WPI) de Japón. El programa arrancó en 2007 y ha creado 18 centros. Cada uno recibe unos 700 millones de yenes al año, cerca de 4,5 millones de dólares, durante diez años, ampliables hasta quince para los centros seleccionados en el ejercicio 2012 o antes, y debe reclutar al menos al 30 % de sus investigadores en el extranjero. La idea era construir lugares a los que los científicos quisieran mudarse en vez de lugares de los que se marchan. La vuelta de Yanagisawa es el caso más claro de ese mecanismo funcionando al revés: traer de vuelta a quien se había ido.

Japón también está al otro lado del premio. Nishino, el primer autor del artículo de The Lancet que llevó el hallazgo a los pacientes, trabajaba en el equipo de Mignot.

Se repite mucho que Japón tiene la mayor tasa de narcolepsia del mundo. Esa idea procede de estudios japoneses antiguos, basados en cuestionarios y entrevistas clínicas, que situaban la prevalencia entre 160 y 590 casos por cada 100.000 personas. Cuando los investigadores recorrieron en cambio las reclamaciones de seguro de 6.110.751 personas del Japan Medical Data Center, llegaron a 37,5 por cada 100.000 a finales de 2019, y atribuyeron parte de aquel rango antiguo a un exceso de notificación. Compárese con el mismo tipo de datos en otros países: dos análisis estadounidenses de reclamaciones dieron de 38,9 a 44,3 y 53,3 por cada 100.000, y las estimaciones europeas van de 4,4 a 21,0. Con datos comparables, Japón queda al lado de Estados Unidos y no por encima. Que el país sea un caso extremo depende casi por completo de quién cuenta y cómo.

El fármaco es de Takeda y el descubrimiento es de Yanagisawa. Aun así, Japón fue el tercer país en aprobarlo, 33 días después de China y 19 después de Estados Unidos.

Este año hay investigadores japoneses en las dos categorías de investigación del Lasker. Junto a Yanagisawa, tres investigadores de Chugai Pharmaceutical ganaron el premio clínico por Hemlibra (emicizumab), un anticuerpo biespecífico para la hemofilia A que a finales de junio de 2026 habían usado más de 30.000 pacientes en el mundo. Cuatro galardonados japoneses en un mismo año, y los primeros desde Kazutoshi Mori, de la Universidad de Kioto, cuyo premio se anunció el 9 de septiembre de 2014. La misma fecha del calendario, doce años después.

Al Lasker lo llaman el Nobel estadounidense, y muchas veces lo antecede. Pero no siempre. Mori lleva doce años esperando.

Si has tomado un somnífero con receta en la última década, hay bastantes posibilidades de que fuera un subproducto de aquella búsqueda de una molécula del apetito en un laboratorio de Texas en 1998. ¿Qué recetan primero los médicos donde tú vives? ¿Ha llegado ya a tu país el nuevo fármaco para la narcolepsia?

Referencias