🧊 El frío mata seres vivos desde mucho antes de que los humanos aprendieran a hacer fuego. Hipotermia, congelación, y a escala mundial las muertes ligadas al frío superan a las del calor en una proporción cercana a nueve a uno. Y, sin embargo, una pregunta sorprendentemente básica llevaba todo este tiempo en el aire: en lo más profundo de una célula, ¿qué aprieta realmente el gatillo cuando llega el frío? Un equipo de la Universidad Konan, en Japón, trabajando con un gusano de apenas un milímetro, regresó con un sospechoso inesperado: el cobre, el mismo metal del cableado y las tuberías de casa.

La pregunta que nadie había terminado de responder

En realidad sabemos bastante sobre cómo el frío mata un cuerpo. La hipotermia altera el ritmo del corazón y apaga los sistemas; la congelación convierte el tejido en hielo. Esos mecanismos se estudian desde hace mucho.

Lo que quedaba endeble era la capa de abajo: cuando una sola célula muere de frío, ¿qué falla exactamente? El retrato a nivel del cuerpo estaba completo; el molecular tenía huecos. Como señalaba el reportaje original sobre el nuevo estudio, los detalles de cómo la baja temperatura lleva a células y cuerpos a la muerte no se han explicado bien, pese a que el frío sigue siendo una de las principales causas de muerte ligada a la temperatura en el mundo. (En Japón, las muertes relacionadas con el frío han superado a las por golpe de calor en varios años recientes, lo contrario de lo que suele suponer el titular.)

Ese hueco es lo que persiguió el grupo de Konan.

Una forma más nueva de muerte celular, bautizada por el cobre

Durante décadas, la ciencia catalogó un puñado de maneras en que una célula puede morir a propósito: apoptosis, necroptosis, ferroptosis (una muerte impulsada por el hierro) y otras. Entonces, en 2022, un equipo encabezado por Peter Tsvetkov describió una genuinamente nueva y la llamó cuproptosis: muerte celular impulsada por el cobre.

El cobre no es un villano por naturaleza. Todo animal necesita trazas para hacer funcionar enzimas esenciales, y la célula mantiene sus niveles con correa corta. Pero si el cobre rebasa cierto umbral, se vuelve destructivo de una forma muy concreta. Dentro de las mitocondrias —las centrales de energía de la célula— el cobre se engancha directamente a un grupo de proteínas del ciclo del TCA, encargado de producir energía. Esas proteínas se agregan, un grupo de proteínas de hierro y azufre situadas más abajo queda despojado, y el estrés resultante empuja a la célula hacia la muerte. Es distinta de las vías más antiguas, con su propia huella.

Hay un detalle que resulta casi poético: el descubrimiento ayudó a explicar por qué la vida desarrolló sistemas tan antiguos y cuidadosos para controlar el cobre. Al parecer, el metal lleva muchísimo tiempo siendo un arma cargada dentro de nuestras células.

Lo que mostró el gusano

El equipo de Konan, dirigido por el profesor Atsushi Kuhara, sospechó que esta muerte por cobre podía formar parte de cómo mata el frío, y lo puso a prueba en Caenorhabditis elegans, un gusano redondo y transparente que es un caballo de batalla de la biología precisamente porque sus células son fáciles de observar y sus genes fáciles de manipular.

Se centraron en un gusano con una mutación en SLCR-46.1, una proteína que transporta cobre alrededor del lisosoma (el compartimento de reciclaje de la célula). En ese mutante, el frío hizo algo revelador: el cobre se acumuló en el músculo faríngeo —el tejido con el que el gusano introduce el alimento— y el animal murió en el frío.

Después llegó la parte que convierte la correlación en algo más sólido. Cuando los investigadores silenciaron los genes ligados a la cuproptosis, los gusanos mutantes sobrevivieron mucho mejor al frío. Cuando usaron un quelante —una molécula que atrapa el cobre y lo retira— las muertes por frío volvieron a caer. Y el efecto no era una rareza del mutante: también en gusanos normales, de tipo silvestre, bloquear la cuproptosis redujo la muerte por frío. Retira el cobre y el frío pierde parte de su mordida.

Un último resultado va más allá del gusano. Cuando el equipo cultivó células de mamífero a temperaturas más bajas de lo normal, los genes asociados a la cuproptosis se volvieron más activos. El mismo cableado, parece, se enciende con el frío en células mucho más cercanas a las nuestras.

Hasta dónde llega esto, de verdad

Esto es un estudio en un gusano, respaldado por una señal de expresión génica en células de mamífero cultivadas. No significa que una persona que muere de hipotermia sufra una "intoxicación por cobre", ni reescribe lo que es la congelación. La muerte por frío en humanos es un evento de cuerpo entero, en buena medida circulatorio; lo que el equipo de Konan cartografió es un mecanismo dentro de las células. El salto de "esta vía opera en el músculo de la garganta de un gusano" a "por esto se congela la gente hasta morir" tiene varios pasos cuidadosos por delante, y los investigadores no los han dado.

Lo que sí han hecho es identificar, por primera vez, que la cuproptosis —cuyo papel dentro de un animal vivo era incierto— participa en la letalidad por frío en un animal. Esa es la pieza genuinamente nueva.

Por qué la muerte por frío de un gusano podría importarle a un paciente de trasplante

Lo que hace que este resultado de nicho importe es lo que podría abrir más adelante, y aquí los propios investigadores marcan el rumbo.

Casi todo en la medicina de trasplantes es una carrera contra la temperatura. Órganos y células se enfrían para frenarlos y ganar tiempo, pero el frío es una herramienta de doble filo: conserva y también daña. Si parte del daño por frío transcurre por la cuproptosis, entonces aprender a amortiguar esa vía —con un quelante, o ajustando los genes adecuados— podría dar células y órganos que toleren el frío durante más tiempo y salgan de la conservación en mejor estado. Ventanas seguras más largas repercuten directamente en la cadena de frío que mueve trasplantes, terapias celulares y muestras biológicas por todo el mundo.

Eso es una promesa, no un resultado: el trabajo está en el extremo de la ciencia básica y el camino hasta un hospital es largo. Por ahora, el hallazgo es más pequeño y más extraño que cualquier "cura para el frío" — en al menos un animal, el frío parece matar con un metal en el que casi nunca pensamos.

Japón es uno de los lugares donde, en los últimos años, el saldo silencioso del frío ha empezado a superar al dramático del calor. Donde tú vives, ¿qué se lleva más atención y más presupuesto: la ola de calor de la que todos hablan, o el frío que provoca la mayor parte de las muertes?

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