🧠 Alrededor del 30% de las personas con TDAH obtienen un beneficio limitado del metilfenidato, uno de los fármacos de primera línea para el TDAH. Un equipo de la Universidad de Fukui, en Japón, creó ratones en los que el metilfenidato por sí solo apenas hacía efecto, y encontró una combinación de fármacos que sí funcionó. El artículo, además, contiene un resultado que no menciona ninguno de los dos comunicados.

Un ratón sin una proteína en un solo tipo de célula

El estudio se publicó el 15 de septiembre de 2026 en la revista Neuropsychopharmacology. Lo firma en primer lugar Min-Jue Xie, docente con rango de profesor asistente en el Centro de Investigación del Desarrollo Mental Infantil de esa universidad, junto al catedrático Hideo Matsuzaki y otros colegas.

El equipo se fijó en el cuerpo estriado, una región profunda del cerebro que participa en el control del movimiento, la elección de acciones, la recompensa y la formación de hábitos. Muchas de sus neuronas tienen el receptor D2 de dopamina, uno de los puntos donde la dopamina entrega su señal. Los investigadores criaron ratones en los que una proteína llamada NSF dejaba de funcionar solo en esas células con receptor D2.

El estriado salió más pequeño, las células D2 escasearon y, a los 21 días de vida, la dopamina en el estriado era alrededor de un 90% más baja que en sus hermanos de camada normales. Además, los ratones eran inquietos e impulsivos. En una prueba en la que se coloca al animal sobre una plataforma elevada, al final de los 7 minutos habían saltado el 86% de los ratones modificados, frente al 31% de los de control. Los investigadores llaman a este perfil "similar al TDAH": un modelo de ciertos rasgos, no un diagnóstico.

Esquema del estudio de Fukui: eliminación de la NSF en células con receptor D2, cambios cerebrales, conducta similar al TDAH y respuesta al tratamiento combinado

Fuente: Universidad de Fukui

Una proteína antigua con historia de Nobel

Según el documento científico del comité del Nobel sobre el premio de Fisiología o Medicina de 2013, la NSF (factor sensible a N-etilmaleimida) fue la primera proteína que James Rothman purificó mientras averiguaba cómo las células transportan su carga en pequeñas bolsas de membrana llamadas vesículas. Las neuronas usan ese mismo mecanismo para liberar sus mensajeros químicos.

En este estudio, esa pieza antigua e imprescindible de la maquinaria celular resultó importante para mantener a un grupo concreto de células sensibles a la dopamina mientras el cerebro joven se desarrolla. Experimentos previos en laboratorio ya habían mostrado que la NSF se une al receptor D2. Lo que aportó el equipo de Fukui fue la prueba en un animal vivo.

Tampoco es la primera vez que este grupo vincula la NSF con un rasgo del desarrollo. Según el artículo, el mismo equipo ya había descrito que ratones con solo la mitad de NSF mostraban conductas similares al autismo.

Cuando el metilfenidato por sí solo no bastó

Administrado por sí solo, el metilfenidato apenas cambió la hiperactividad de los ratones modificados, y la diferencia no fue estadísticamente significativa. El equipo añadió entonces quinpirol, un compuesto que activa los receptores D2. El quinpirol por sí solo produjo una reducción modesta. Juntos, calmaron a los animales, y la proporción de ratones modificados que saltaban de la plataforma bajó del 78% al 11%.

Los autores plantean la pareja como complementaria: el estimulante aumenta la dopamina disponible y el segundo fármaco actúa directamente sobre el problema del receptor.

El quinpirol es un compuesto de laboratorio, usado en estudios de conducta con roedores al menos desde 1989, y nunca se ha aprobado como medicamento. Xie fue prudente en el comunicado en inglés: el trabajo está en la fase de investigación básica y no se traducirá pronto en un tratamiento nuevo.

La misma combinación, el efecto contrario

Los investigadores también dieron la combinación a ratones normales. En este experimento, antes del tratamiento, saltaron de la plataforma el 78% de los ratones modificados y el 9% de los normales. Tras los dos fármacos, los modificados bajaron al 11% y los normales subieron al 60%. El tiempo hasta el primer salto de los ratones normales bajó casi a la mitad, de unos 408 a unos 202 segundos.

Nuestra lectura, no la de los autores: que este enfoque ayude o perjudique depende mucho de lo que ocurra en cada cerebro.

Los autores reconocen sin rodeos otros límites. La prueba de actividad con la combinación usó 9 ratones por grupo. En las hembras la muestra fue demasiado pequeña para detectar un efecto significativo. También escriben que los vínculos entre la pérdida de células, la dopamina baja y la conducta no se han demostrado como causales, y que no se sabe por qué funciona la combinación.

Los fármacos aprobados que actúan como el quinpirol llevan una advertencia

Si esta idea llega algún día a las personas, hará falta un medicamento que estimule los receptores de tipo D2. El artículo no propone ninguno. Entre los fármacos aprobados con ese efecto están los agonistas dopaminérgicos como el pramipexol y el ropinirol, que se usan para el párkinson y el síndrome de piernas inquietas.

Esos fármacos tienen un inconveniente bien documentado. En un estudio de 2010 con 3.090 pacientes de párkinson en Estados Unidos y Canadá, los trastornos del control de impulsos, como la ludopatía, las compras compulsivas o los atracones, aparecieron en el 17,1% de los usuarios de agonistas dopaminérgicos frente al 6,9% de los que no los tomaban. Un análisis de las notificaciones de efectos adversos presentadas ante la FDA estadounidense entre 2003 y 2012 halló 710 casos de este tipo asociados a agonistas dopaminérgicos: 410 con pramipexol y 188 con ropinirol. El prospecto japonés del pramipexol advierte de la ludopatía y las compras compulsivas, pide a los médicos que expliquen estos riesgos a pacientes y familias e indica que no se han hecho ensayos clínicos en niños en Japón.

Para un trastorno definido en parte por la impulsividad, y cuyos síntomas suelen empezar en la infancia, ese historial es difícil de pasar por alto. Un tratamiento de verdad probablemente necesitaría antes una forma de identificar a los pacientes cuyo sistema D2 es el problema.

¿Qué pasa en tu país cuando el primer medicamento para el TDAH no funciona?

Referencias